Además de ser adictos a la metanfetamina, los consumidores crónicos pueden presentar síntomas que pueden incluir ansiedad intensa, confusión, insomnio, fluctuación del estado de ánimo y comportamiento violento. También pueden presentar una serie de características psicóticas, entre ellas paranoia, alucinaciones visuales y auditivas y delirios (por ejemplo, la sensación de que tienen insectos caminando debajo de la piel). Los síntomas psicóticos a veces pueden durar meses o años después de que una persona ha dejado de consumir metanfetamina en forma indebida, y se ha demostrado que el estrés precipita la recurrencia espontánea de la psicosis de la metanfetamina en quienes tenían síntomas psicóticos cuando consumían la droga.
La investigación en modelos de primates ha revelado que la metanfetamina altera las estructuras cerebrales que intervienen en la toma de decisiones y afecta la capacidad de suprimir los comportamientos habituales que se han vuelto inútiles o contraproducentes. Los dos efectos estaban correlacionados, lo que sugiere que el cambio estructural subyace a la disminución de la flexibilidad mental. Estos cambios en la estructura y la función cerebral podrían explicar por qué la adicción a la metanfetamina es tan difícil de tratar y tiene una posibilidad considerable de recaída en etapas tempranas del tratamiento.
También se ha demostrado que el uso indebido de metanfetamina tiene efectos negativos sobre las células cerebrales no neuronales, llamadas microglias. Estas células promueven la salud cerebral defendiendo el cerebro contra los agentes infecciosos y eliminando las neuronas dañadas. Sin embargo, demasiada actividad de las células microgliales puede atacar a las neuronas sanas.
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